Založení meziříčského hradu je opředeno řadou pověstí a mýtů. Podle hmatatelných důkazů byl však původní hrad v Meziříčí založen v první polovině 13. století nedaleko soutoku dvou řek – Oslavy a Balinky. Prvními doloženými majiteli byli Lomničtí z Meziříčí, od kterých hrad roku 1399 získal významný muž tehdejší doby – Lacek z Kravař. Ten roku 1408 udělil městu pod hradem plná městská práva. Byl též iniciátorem stížnostního listu proti uvěznění Mistra Jana Husa v Kostnici. List byl podepsán zástupci moravské šlechty právě na hradě v Meziříčí v únoru 1415. Od roku 1447 byl hrad opět v držení Lomnických z Meziříčí. Jan ml. z Meziříčí (stejně jako Lacek z Kravař) zastával funkci moravského zemského hejtmana.
Právě Jan ml. z Meziříčí započal s přestavbami někdejšího hradu na renesanční zámek. V 16. století se panství stává majetkem Pernštejnů (Vratislav z Pernštejna spatřil světlo světa roku 1530 právě na hradě v Meziříčí) a později Zikmunda Heldta z Kementu. Vdova po něm – Alina Meziříčská, dokončila přestavby hradu v reprezentační renesanční sídlo. 17. století bylo ve znamení dvou významných rodů: Berků z Dubé a pánů z Kounic. Rudolf z Kounic nechal po polovině 17. století oboru, která k zámku přiléhala, přebudovat na zámecký park. Od roku 1676 se majiteli stávají Ugartové. Za jejich vlastnictví postihl město i zámek ničivý požár. Následně byl zámek přestavěn v barokním duchu. V roce 1735 proběhl historicky poslední prodej. Panství zakoupil vévoda Leopold, šlesvicko-holštýnský, předek dnešních majitelů. Od tohoto roku se tak zámek stává rodovým sídlem. Po jeho smrti zámek získala jeho dcera Marie Eleonora, provdaná vévodkyně z Guastally a Sabionety. Zemřela tragickou smrtí roku 1760 a podle dochované pověsti je považována za bílou paní velkomeziříčského zámku.
Další majitelkou byla opět žena, neteř Marie Eleonory: Eleonora z Öttingen, provdaná Liechtenstein, která byla první dvorní dámou na vídeňském dvoře. O její oblibě u vídeňského dvora svědčí dochovaný psací stůl, který Eleonora dostala darem od Marie Antoinetty. Dalším darem byl smuteční náhrdelník Marie Terezie. Významnými rody vlastnícími zámek v průběhu 19. století byli kromě zmíněných Liechtensteinů též Lobkowiczové. Od roku 1908 se majitelem stává František hrabě Harrach, který dokončil přestavby zámku započaté svým předchůdcem. Byl očitým svědkem sarajevského atentátu; na zámku je dodnes uchováván kapesník, kterým hrabě Harrach setřel Františku Ferdinandovi krev ze rtů. Od roku 1937 byla majitelkou Harrachova nejstarší dcera – Josefa, provdaná Podstatzky-Lichtenstein. V roce 1948 byl zámek rodině Podstatzkých-Lichtensteinů vyvlastněn a stal se tak majetkem státu. V květnu 1995 se v restitučním řízení vrátil zpět do rukou Josefy Podstatzké-Lichtenstein. Současným majitelem zámku i velkostatku je její syn Jan.
Průvodcovskou činnost v interiérech zámku zajišťuje Muzeum Velké Meziříčí.